Mecanismos

PROTOONCOGENES

Los protooncogenes son genes que promueven el crecimiento y la proliferación. Participan en las vías de señalización que impulsan a la proliferación, favoreciendo el crecimiento mediante codificación de factores de crecimiento, transductores de señal, factores de transcripción o componentes del ciclo celular. Cualquier mutación de éstos puede resultar en variantes alteradas u oncogenes, que codifican proteínas que desencadenen señales positivas de proliferación mantenida, que mantiene a las células estimuladas para seguir proliferando.

Los protooncogenes promueven el crecimiento y proliferación celular. Las mutaciones en éstos pueden alterar las funciones normales, induciendo a la célula a mantenerse en un estado de supervivencia celular prolongada, dando lugar a neoplasias.

Los protooncogenes producen diversos productos proteicos con diferentes funciones dentro de la célula; pueden ser factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), o receptores de membrana como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R). La célula interpreta la señal y envía segundos mensajeros, mediante transductores de señal, que pueden alterar la transcripción, modificando los niveles de expresión de genes ya activados, valiéndose de los factores de transcripción.

Los protooncogenes pueden activarse por mutaciones puntuales. Las mutaciones puntuales de la familia RAS es el caso más común que activa a los protooncogenes en los tumores humanos. Existen tres genes RAS: HRAS, KRAS y NRAS. Las proteínas RAS son miembros de una familia de proteínas G asociadas a la membrana que se unen a GTP y GDP. Cuando se encuentran unidas a GTP, adoptan un estado excitado; cuando se encuentran unidas a GDP entran en un estado quiescente. La estimulaciones de receptores de tirosina cinasa por los factores de crecimiento determinan un cambio de GDP a GTP, lo que activa la proteína RAS, la cual estimula las ramas MAPL y PI3K/AKT de la vía señalizadora de receptores de tirosina cinasa. Las cinasas de la cascada fosforilan y activan una serie de efectores citoplasmáticos y factores de transcripción, que activan genes que favorecen el crecimiento celular rápido. La activación de la RAS es transitoria por su actividad GTPasa intrínseca, que se ve acelerada por proteínas activadoras de la GTPasa, que se unen a la RAS activa y escinden el GTP a GDP, terminando con la traducción de la señal.

Las mutaciones puntuales de RAS en células cancerosas reducen la actividad GTPasa de la proteína RAS, lo que las mantiene en forma permanente en estado activado, unido a GRP, por lo que la célula recibe constantemente señales para crecer y proliferar. Al mismo tiempo, existen mutaciones que pierden la función de las proteínas activadoras de la GTPasa.

Las mutaciones puntuales de RAS reducen la actividad GTPasa de la proteína RAS, manteniéndose en un estado activado permanente, lo que envía señales constantes de crecimiento y proliferación.

El protooncogen MYC es expresado en todas las células eucariotas y pertenecen a los genes de respuesta precoz inmediata, que son inducidos de forma pasajera por señalización RAS/MAPK después de la estimulación por factores de crecimiento en las células quiescentes. Los polimorfismos de un solo nucleótido en el cromosoma 8 alteran la función de los elementos potenciadores que regulan la expresión de MYC. Se desconoce cómo MYC fomenta el crecimiento normal y neoplásico de la célula, pero existen evidencias que indican que la expresión de MYC desregula el crecimiento celular; activa genes que contribuyen al crecimiento celular, como la ciclinas D, el alza de expresión de genes del ARNr y la reprogramación metabólica; regula al alza la expresión de la telomerasa, lo que le da una capacidad de replicación interminable a las células cancerosas; y reprograma las células somáticas hacia células madre pluripotenciales. 


ONCOGENES

¿Qué es un oncogén?  

       Son los genes que fomentan el crecimiento celular autónomo de las células cancerosas; por lo que el proceso por el cual los protooncogenes se alteran constituye el mecanismo de activacion de oncogenes. Estos se producen por mutaciones de los protooncogenes y codifican proteínas, denominadas oncoproteínas, que inducen el crecimiento celular sin que exista la señal normal correspondiente. 

     Las oncoproteínas son de aspecto similar a los productos normales de los protooncogenes, sin embargo estos portan mutaciones que, inactivan los elementos reguladores internos, por lo que no dependen de señales externas. 

Los oncogenes son producidos por las mutaciones que se llevan en un protooncogen, las cuales predisponen a formar células cancerígenas. 

     En su mayoría, todos los oncogenes actúan como genes dominantes o expresivos; si la célula tiene un gen normal, protooncogen, y uno mutado, que es el oncogen, es el que se desarrolla. Basta con la presencia de un solo oncogen para producir cáncer. Esto lo realiza a manera en que se incrementa la tasa de mitosis celular. Esto es consecuencia, a que al existir un incremento de la división celular, aumenta el riesgo de adquirir mutaciones, debido a que un clon de las células en división, puede producir subclones con un segundo oncogen, entonces cuando un clon ha acumulado varios oncogenes activos, pierde todo control sobre la mitosis y el clon donde se desarrolla, convirtiéndose en cáncer.

Basta con la presencia de un solo oncogen para producir cáncer. Esto lo realiza a manera en que se incrementa la tasa de mitosis celular. Esto es consecuencia, a que al existir un incremento de la división celular, aumenta el riesgo de adquirir mutaciones, debido a que un clon de las células en división, puede producir subclones con un segundo oncogen, entonces cuando un clon ha acumulado varios oncogenes activos, pierde todo control sobre la mitosis y el clon donde se desarrolla, convirtiéndose en cáncer.

     Estas mutaciones o alteraciones celulares son producidas específicamente en ciertos grupos de genes conocidos, estimulando la proliferación celular por medio de la inhibición de los mecanismos de control de la división celular; tal es el caso de: 

• Mutaciones de los receptes de factores de crecimiento. 
• Mutaciones de Ras (anomalía más común).
• Mutaciones de BRAF y PI3K. 
• Mutaciones de la tirosina cinasa no asociada a receptores. 
• Mutaciones con ganancia de la función de los genes de ciclina D y CDK4. 
• Mutaciones con perdida de la función de los genes supresores de tumores que inhiben G1/S.  

Los oncogenes estimulan la proliferación celular evitando los mecanismos de control de la división celular. Otro grupo de genes que se alteran en el desarrollo del cáncer son los genes supresores de tumores que codifican proteínas inhibidoras del ciclo celular. La pérdida de la función supresora de este tipo de genes suele requerir la alteración de los dos alelos que codifican la proteína inhibidora.

ONCOPROTEÍNAS 

Genes Supresores de Tumores
Gen	Proteína codificada	Función	Enfermedades familiares	Neoplasias
Inhibidores de las vías señalizadoras mitógenas
APC	Proteína de la poliposis adenomatosa del colon	Es el guardián de la neoplasia del colon. Regula las vías señalizadoras promotoras del crecimiento y mediante la inhibición de la señalización WNT controla el destino, adhesión y polaridad celulares durante el desarrollo embrionario	Poliposis adenomatosa familiar: múltiples pólipos en el colon	Cáncer de colon
NF1	Neurofibromina 1	La neurofibromina contiene un dominio activar de GTPasa que bloquea la señalización RAS	Neurofibromatosis de tipo 1: neurofibromas y gliomas del nervio óptico	Neuroblastoma
NF2	Neurofibromina 2 o merlina	Proporciona estabilidad citoesquelética, mediante inhibición de a señalización por la vía Hippo	Neurofibromatosis de tipo 2: schwannomas bilaterales del nervio acústico	Schwannomas
PTCH	Patched1	Las proteínas PATCHED son reguladoras negativas de la via de señalización Hedgehog.	Síndrome de Gorlin	Carcinoma basocelular y meduloblastoma
PTEN	Homólogo de fosfatasa y tensina	PTEN actúa como supresor tumoral mediante la inhibición en la rama PI3K/AKT de la vía de los receptores de la tirosina cinasa.	Síndrome de Cowden: tumores benignos frecuentes	Canceres epiteliales (cáncer de mama)
SMAD2 y SMAD4	SMAD 2 y SMAD4	Son componentes de la via de señalización TGF-beta, donde desencadena señales que activan genes antiproliferativos e inactivan genes estimuladores del crecimiento celular.	Poliposis juvenil	El gen mutado está presente en cáncer de colon y páncreas
Inhibidores de la progresión del ciclo celular
RB	Proteína del retinoblastoma	Inhibición de la transición G1/S durante la progresión del ciclo celular.	Síndrome familiar de retinoblastoma	Retinoblastoma; osteosarcoma, carcinoma de mama, ccolon y pulmón.
CDKN2A	p16/INK4a y p14/ARF	p16: regulador negativo de las cinasas dependientes de ciclinas p14: activador indireto de p53.	Melanoma familiar	Carcinoma de páncreas, mama, esófago, melanoma y ciertas leucemias.
Inhibidores de los programas “procedimiento” de metabolismo y angiogenia
VHL	Proteína de von Hippel Lindau (VHL)	Inhibición de los factores de transcripción inducidos por la hipoxia.	Síndrome von Hippel Lindau (hemangioblastoma cerebeloso, angioma de retina, carcinoma de células renales).	Carcinoma de células renales.
STK11	Cinasa hepática B1 (LKB1) o STK11.	Activación de la familia de cinasas AMPK; suprime el crecimiento celular cuando escasean los nutrientes celulares y la energía.	Síndrome de Peutz-Jeghers (pólipos y cánceres del tubo digestivo, carcinoma pancreático	Diversidad de carcinomas. Algunos de los cuales dependen del tipo.
SDHB y SDHD	Subunidades B y D del complejo succinato deshidrogenasa.	Ciclo del ácido tricarboxílico, fosforilación oxidativa.	Paraganglioma familiar, feocromocitoma familiar.	Paraganglioma
Inhibidores de la invasión y metástasis
CDH1	Cadherina E	Adhesión celular, inhibición de la motilidad celular.	Cáncer gástrico familiar	Carcinoma gástrico, carcinoma lobulillar de mama.
Potenciadores de la estabilidad genómica
TP53	Proteína p53.	Parada del ciclo celular, inhibición de la motilidad celular.	Síndrome de Li-Frumeni (diversos cánceres)	Mayoría de cánceres humanos.
Factores de reparación de ADN
BRCA1 y BRCA2	Cáncer de mama 1 y cáncer de mama 2.	Reparación de las roturas de la doble hebra de ADN.	Carcinoma familiar de mama y ovario, carcinoma de mama masculino; leucemia linfocítica crónica (BRCA2).	Rara
MSH2, MLH1 y MSH6	MSH1, MLH1, MSH6.	Reparación de los errores en el emparejamiento de las bases de ADN.	Carcinoma hereditario de colon no asociado a poliposis	Carcinoma de colon y endometrio.
Mecanismos desconocidos
WT1	Tumor de Wilms 1	Factor de transcripción.	Tumor de Wilms familiar	Tumor de Wilms, algunas leucemias.
MEN1	Menina	Factor de transcripción	Neoplasia endocrina múltiple 1 (MEN 1: tumores endocrinos hipofisiarios, paratiroideos y pancreáticos)	Tumores endocrinos hipofisiarios, paratiroideos y pancreáticos.